En 1752, la familia Collins y su hijo Barnabas zarpan de Liverpool con destino a América para librarse de la misteriosa maldición que pesa sobre su familia. Con el paso de los años, Barnabas (Johnny Depp), un playboy impenitente, se convierte en un hombre rico y poderoso que comete el error de romperle el corazón a Angelique Bouchard (Eva Green). Pero ella, que es una bruja, lo condena a un destino peor que la muerte: lo convierte en vampiro y lo entierra vivo. Dos siglos después, en 1972, Barnabas consigue salir de su tumba y se encuentra con un mundo irreconocible.
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